Vid tolv års ålder hämtades han från barnhemmet till att fostras i ett topphemligt program, designat för att träna upp yrkesmördare i landets tjänst. Evan Smoak blev Orphan X. Nu använder han sin kunskap för att rädda dem som ingen annan kan rädda. Men det förflutna hotar komma ikapp honom.

Någon försöker sopa undan spåren av Orphan-programmet genom att döda alla som överlevt. Evan måste slå tillbaka. Hans måltavla är den man som en gång startade programmet och som nu är den mest bevakade personen i världen: USA:s president. 

Presidenten vet att för att vinna över Evan Smoak måste han svara med samma mynt, och vänder sig till den första rekryten i programmet: Orphan A. Medan Evan använder all sin skicklighet för att komma nära presidenten måste han även skydda sig själv från sin dödligaste rival. Det är Orphan vs. Orphan, med landets - och kanske världens - säkerhet på spel.